Dominico Theotokopoulos dit Le Greco doit son surnom à ses origines crétoises. Considéré comme le fondateur de l’école espagnole, son œuvre s’inscrit en plein cœur de la contre-réforme. L'Église catholique qui tend à faire reculer le protestantisme encourage les peintres à proposer des représentations expressives des scènes bibliques et de la vie des saints.

Ici, il s’agit de la représentation de saint François d’Assise, religieux catholique italien, fondateur de l'ordre des franciscains qui fut le premier à recevoir sur son corps les stigmates de la passion. Issu d’une famille de riches marchands, à 25 ans, il choisit la pauvreté et devient ermite.

On retrouve à travers cette représentation du saint toutes les caractéristiques du style du Greco et du mouvement qu’il représente : le maniérisme. Également appelé Renaissance tardive, ce mouvement émerge en réaction à la perfection, à l'exactitude des proportions, à l’harmonie des couleurs qui caractérisaient les œuvres de la Renaissance. Ainsi, cette scène revêt un aspect irréel dû notamment à la lumière blafarde émanant d'un foyer unique, en haut à gauche de la composition.
La palette de couleur est restreinte, se limitant à des teintes froides, des gris, du blanc et du noir. Les formes sont allongées et leurs contours indistincts. Le corps est distordu, tourné vers la lumière, les mains sont d'une finesse caractéristique.

Le Greco signe avec cette figure de saint François une peinture empreinte d’une forte spiritualité à l'atmosphère mystique.